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Las alteraciones de unas proteínas detectarían casos de leucemia mieloide aguda que no responden a la terapia estándar

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La leucemia mieloide aguda es una de las leucemias más comunes. A pesar de que existen varias terapias disponibles para la enfermedad, la citarabina, que se incorporó en las guías de tratamiento en 1970, todavía se usa como la herramienta terapéutica principal. Sin embargo, hasta el 85 por ciento de los pacientes tratados muestra resistencia al compuesto y solo el 10 por ciento de estos logra superar la enfermedad.

La investigación ha usado análisis masivos de muestras de pacientes poniendo de manifiesto que unas proteínas involucradas en el procesamiento –splicing– de genes están implicadas en la resistencia a citarabina.

El splicing (proceso de ‘corte y empalme’) es un mecanismo molecular que moldea la secuencia de lectura de los genes, generando una “frase” que será leída y transformada en instrucciones genéticas. En este mecanismo, están involucradas proteínas llamadas factores de splicing, como las proteínas SR (ricas en residuos de serina y arginina).

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Este trabajo de investigación publicado en Leukemia ha encontrado alteraciones que podrían afectar al funcionamiento de factores del “corte y empalme” de genes. Concretamente, los investigadores han descrito que, en muestras de pacientes a diagnóstico, los que no respondieron a la terapia con citarabina presentaban mayor alteración de estas proteínas SR que aquellos que sí respondieron.

Estos resultados despertaron el interés de los investigadores del uso de las proteínas SR para predecir la respuesta al tratamiento con citarabina.

María Linares, investigadora del Hospital 12 de Octubre y de la UCM explica que “actualmente, la terapia estándar de los pacientes con leucemia mieloide aguda se basa principalmente en la administración de citarabina junto con otros medicamentos.  Sin embargo, aunque es un fármaco efectivo, la gran mayoría de pacientes desarrollan resistencia farmacológica, y de ellos, muy pocos sobreviven a largo plazo. Al poder predecirse qué pacientes no van a responder a la citarabina, evitaríamos la primera línea de tratamiento con quimioterapia y sus efectos secundarios, como anemia, trombopenia y todas las alteraciones que se producen en las células sanguíneas”.

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USO DE NUEVAS TERAPIAS

Además, dada la necesidad de disponer de terapias más eficaces para la enfermedad, este estudio también ha testado distintos inhibidores del proceso de splicing que podrían usarse como tratamiento de la leucemia mieloide aguda recién diagnosticada o en situación de recaída/refractariedad tras una terapia previa. Estos inhibidores pueden prevenir diferentes pasos del proceso de splicing de manera dirigida, de forma que presentarían mayores beneficios clínicos y tiempos de supervivencia más prolongados.

Así, los autores han demostrado que la combinación de uno de estos inhibidores, llamado H3B-8800, con venetoclax -otro fármaco ya empleado para la enfermedad- podría ser una alternativa eficaz y segura para el tratamiento de la leucemia mieloide aguda.

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En este sentido, la doctora Linares espera que “nuestros resultados sirvan para poder discernir entre pacientes que puedan o no beneficiarse de los tratamientos estándar, así como incorporar nuevas opciones terapéuticas en la práctica clínica”.

Este estudio se encuadra dentro de la medicina personalizada y el diseño de nuevos tratamientos para enfermos refractarios.

Modificaciones de splicing postraduccionales como mecanismo clave en la resistencia a citarabina en la leucemia mieloide aguda
Autores principales: María Luz Morales y Roberto García-Vicente. Instituto de Investigación del Hospital 12 de Octubre i+12.
Investigadores responsables de la línea de investigación: Rosa Ayala, Joaquín Martínez-López y María Linares. Instituto de Investigación del Hospital 12 de Octubre i+12 y profesores de la Universidad Complutense de Madrid.
Referencia bibliográfica: Morales, M.L., García-Vicente, R., Rodríguez-García, A. et al. Posttranslational splicing modifications as a key mechanism in cytarabine resistance in acute myeloid leukemia. Leukemia (2023). DOI: 10.1038/s41375-023-01963-4
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